La Dra. Lucía Agueitos Castiñeiras en el CICA-UDC. Fotografía: Comunicación CICA.
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Los venenos son fuente de potentes compuestos antimicrobianos que podrían solventar el creciente problema de resistencia antimicrobiana
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La investigación de la Dra. Lucía Ageitos ha sido doblemente reconocida como «Hot Paper 2023» y «Best Chemical Biology Paper of 2023».
A Coruña, 11 de marzo
La Dra. Lucía Ageitos Castiñeiras, que investiga en el grupo Pronamar del Centro Interdisciplinar de Química y Biología (CICA) de la Universidade da Coruña (UDC) ha participado en una investigación del grupo del Dr. César de la Fuente, Machine Biology, en la facultad de Pennsylvania. El trabajo en el que convierten péptidos tóxicos extraídos de veneno de avispa en un eficaz antibiótico ha recibido el reconocimiento de “Hot-Paper 2023” del Cell Reports Physical Science además del de “Best Chemical Biology Paper of 2023” por la editorial Cell Press. El propio proceso de modificación racional de la secuencia de aminoácidos que conforman el péptido antimicrobiano de veneno de avispa redujo la toxicidad a la vez que aumentó su eficacia antibiótica.
Potenciales antibióticos que no generan resistencia antimicrobiana
Los antibióticos tradicionales tienen la capacidad de penetrar en las bacterias y afectar al funcionamiento celular resultando letales. El inconveniente de este mecanismo es que les permite adquirir adaptaciones para combatir la letalidad y mutar creando nuevas generaciones de bacterias resistentes a ese antibiótico. Este proceso se agudiza al hacer un mal uso de estos tratamientos. Cuando no terminamos la dosis que se nos ha recetado, es más probable que sobrevivan bacterias que, tras la exposición al antibiótico, aprenden a combatirlo.
El elemento diferenciador de los péptidos antimicrobianos que la doctora Ageitos emplea en su investigación es que estos, gracias a modificaciones que realiza en su estructura, adquieren la capacidad de romper la membrana celular. Esto resulta letal para la bacteria ya que no le da tiempo de mutar o a generar una adaptación a ese péptido. De hecho, para cerciorarse de que no se generan adaptaciones ha usado bacterias hipermutantes, unas con gran facilidad para adquirir cambios genéticos y adaptaciones heredables por la descendencia encontrando que ni con ese tipo de poblaciones se ha generado resistencia a sus péptidos antimicrobianos.
La Dra. Lucía Agueitos Castiñeiras en el laboratorio del grupo de investigación Pronamar. Fotografía: Comunicación CICA.
Un veneno que puede curar
Cuando una avispa pica a otro animal lo hace a través de una pequeña herida. Con ello, además de inocular su veneno, se expone al riesgo de ser contagiada por patógenos como bacterias, hongos o virus que pueda tener ese individuo. Sin embargo, la evolución de estos himenópteros los ha dotado de una adaptación protectora, sus venenos tienen sustancias antibióticas para prevenir estas infecciones. Atraído por esta cualidad, el grupo de investigación de Cesar de la Fuente, Machine Biology, estudia en la Universidad de Pensilvania unas biomoléculas encontradas en sustancias tóxicas producidas por avispas y otros animales llamadas péptidos. Estos están construidos por cadenas de aminoácidos, como si de un collar de perlas se tratase. Existen distintos tipos de perlas (aminoácidos) y cada uno es único en estructura y propiedades fisicoquímicas, por lo que, dependiendo de la combinación de perlas, los collares (péptidos) podrán tener funciones muy diferentes.
El equipo del doctor de la Fuente conoce qué secuencias y combinaciones de aminoácidos dan lugar a cualidades fisicoquímicas con capacidad antibiótica por lo que han centrado su trabajo en los péptidos del veneno de avispa Eumenes micado, detectando una gran actividad antimicrobiana pero un problema para su aplicación en humanos; su administración resulta tóxica.
La modificación de los aminoácidos elimina la toxicidad y mejora el antibiótico
Antes de enfrentar el problema de la toxicidad del veneno de avispa, el equipo se centró en maximizar las propiedades antibióticas del péptido para comprobar su potencial. Si este no tenía un espectro antibacteriano capaz de combatir más tipos de bacterias que los actuales carecería de interés clínico.
El estudio comienza con el análisis del péptido original extraído de Eumenes micado en el que llevan a cabo un escaneo de alaninas, que son un tipo de aminoácidos. La alanina es un aminoácido de pequeño tamaño y quiral, lo que le confiere la propiedad de no girar el resto de la cadena de aminoácidos. Cambiar un aminoácido presente en el péptido natural por una alanina no afecta a la estructura, a las propiedades fisicoquímicas ni a la interacción con moléculas vecinas. En este punto, realizaron una reprogramación de péptidos naturales: sustituyeron cada aminoácido del péptido por una alanina dando lugar una primera generación de péptidos; tantos como aminoácidos tiene el péptido original. Por ejemplo, si tiene 14 aminoácidos, probarán a cambiar el primero por una alanina, en la siguiente prueba el segundo y así hasta conseguir su primera generación de 14 péptidos modificados.
Una vez comprobada la actividad y propiedades fisicoquímicas de la primera generación de péptidos ya conocen qué lugares de la cadena confieren o restan propiedades antimicrobianas al péptido y pueden pasar a un segundo escaneo, esta vez de lisinas (Lys-scanning mutagénesis). Estando este aminoácido cargado positivamente lo posicionan en lugar de cada aminoácido que estaba restando propiedades antibióticas al péptido original. Con estas modificaciones consiguen una molécula optimizada para interactuar con la membrana de las bacterias destruyéndolas. El potencial de esta edición de péptidos es tal que consiguieron uno más activo tanto contra bacterias gram negativas como contra bacterias gram positivas. Además, al conseguir un péptido más cargado positivamente no solo potenciaron su afinidad por las bacterias, cargadas negativamente, sino que rebajaron drásticamente su afinidad por las células humanas sanas eliminando la toxicidad.
Siendo los estudios originales fuera de organismos vivos, el siguiente paso fue comprobar la eficacia antibiótica y reducción de la toxicidad in vivo. Tras descartar la toxicidad con pruebas cutáneas en capas superficiales de la piel de ratones, procedieron a inocular bacterias en capas más profundas a la vez que administraban su péptido antibiótico observando que sus péptidos son capaces de reducir más de 10000 veces la cantidad de bacterias. Estos resultados, junto con la baja toxicidad y la imposibilidad de las bacterias de desarrollar resistencia a sus mecanismos de acción, presentan a los péptidos descritos en este trabajo como prometedoras alternativas a los antibióticos convencionales.
REFERENCIA: Boaro, A., Ageitos, L., Der Torossian Torres, M., Broset Blasco, E., Oztekin, S. y de la Fuente-Nunez, C. (2023) Structure-function-guided desing of synthetic peptides with anti-infective activity derived from wasp venom. Cell Reports Physical Science. Vol 4.